南开新闻网讯（通讯员 杜静静）近日，必威betway、药物化员工物学全国重点实验室孙涛、张恒团队联合美国圣路易斯华盛顿大学Yifan Dai团队，在Molecular Cell在线发表研究成果。该研究揭示，肿瘤细胞的染色体外DNA（ecDNA）聚集形成的ecDNA hubs具有固有电化学活性，可在不依赖谷胱甘肽还原酶（GR）和NADPH的条件下，将氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为还原型谷胱甘肽（GSH），形成独特的“非酶催化”体系，为ecDNA阳性肿瘤提供了新的靶点维度。

　　传统观点认为，细胞内的氧化还原反应主要依赖酶的催化。但近年来，微滴化学与生物分子凝聚体物理化学的发展，有了新的认识：在介观尺度的相界面上，局域电场、离子不对称分配和界面水环境本身就可能驱动"无酶催化"反应。水微滴、油水乳液、气液界面等体系中反复观察到，界面处可形成强局域电场，使电子转移和氧化还原反应在常温常压下自发发生。这类现象随后被引入生命科学——由生物大分子通过相分离形成的无膜凝聚体，其密相与稀相之间因离子分配不对称可产生唐南势、pH梯度和双电层，这些介观尺度的电化学微环境能够调制水解、氧化还原等电子转移过程，不含催化位点的凝聚体可凭借相分离带来的界面电化学属性涌现出非酶催化功能。但在真实哺乳动物细胞、特别是肿瘤细胞里，是否存在由内源生物大分子凝聚体驱动的非酶氧化还原体系，并参与疾病相关过程，目前尚不明确。

　　在上述背景下，研究团队将目光投向肿瘤细胞核内的真实场景。ecDNA是肿瘤中重要的癌基因扩增载体，可携带MYC、EGFR等驱动基因。与染色体不同，ecDNA缺乏致密的高级染色质压缩，转录活跃、开放性高。而肿瘤细胞通常处于高活性氧状态，理论上ecDNA极易遭受氧化攻击并发生双链断裂。但现实中，ecDNA不仅能稳定存在，还维持着高拷贝数和持续转录。传统解释多集中在转录调控、增强子共享和hub组装等方面，抗氧化保护则通常被归入GR、硫氧还蛋白系统等经典酶学框架。研究团队在等基因细胞模型中注意到一个矛盾：ecDNA阳性细胞确实维持着更高的GSH水平和GSH/GSSG比值，但GR表达与对照细胞并无显著差异；抑制或敲低GR可明显降低染色体整合型细胞的GSH水平，却对ecDNA阳性细胞影响有限。这说明，ecDNA阳性细胞维持高还原状态，并不完全依赖传统酶促路线。

　　为了验证这一猜想，研究团队利用中期细胞染色体与ecDNA空间分离的特点，通过低渗溶胀和密度梯度离心分离出天然ecDNA hubs。体外实验显示，在不加入NADPH、不加入任何代谢酶的前提下，ecDNA hub仍能以时间和剂量依赖的方式将GSSG还原为GSH。进一步检测表明，ecDNA hub与周围稀相之间存在pH梯度，界面处可形成强局域电场。用表面活性剂或1,6-己二醇破坏hub的凝聚体结构后，界面电场信号减弱，GSSG还原能力同步下降；将环状ecDNA切开或去除关键结合蛋白，也会削弱这一活性。这些结果说明，该还原过程并非来自某一种"隐藏的酶"，而是与ecDNA hub作为凝聚体的介观电化学微环境直接相关——ecDNA、结合蛋白和界面水共同构成的凝聚体界面，催化了GSH的生成。

　　生成的GSH并不会均一扩散到整个细胞，而是在hub周围形成局部高还原微环境，缓冲活性氧对ecDNA的攻击，减少双链断裂，从而维持ecDNA拷贝数、结构稳定性和癌基因转录输出。这也重新解释了ecDNA为何倾向于聚集成hub：除了增强子聚类、协同转录等已被广泛讨论的生物学功能外，hub组装还具有物理化学意义——把催化剂、底物环境和被保护对象压缩在同一空间，形成一个自我强化的氧化还原回路。基于这一机制，团队进一步尝试干预该非酶体系。ecDNA表面带负电势，而细胞核内天然多胺分子亚精胺可结合并中和其表面电荷，破坏hub界面电场，使局部GSH下降。失去还原微环境后，ecDNA在高氧化背景下出现大量双链断裂，受损ecDNA进一步被包装进核源囊泡，经溶酶体途径降解。在小鼠移植瘤模型中，亚精胺处理可降低肿瘤内GSH水平、诱导ecDNA断裂并抑制ecDNA阳性肿瘤生长，对不依赖ecDNA的对照肿瘤影响有限。

　　该研究将微液滴和生物分子凝聚体的界面电化学概念引入肿瘤学研究，体现了化员工物学、电化学与肿瘤细胞生物学的学科交叉。初步阐释了哺乳动物细胞中存在内源性的、不依赖酶催化的氧化还原体系，并将ecDNA hub拓展为"电化学活性单元"，为ecDNA阳性肿瘤提供了新靶点维度——破坏其电化学微环境，而非仅抑制癌基因本身。

　　必威betway讲师覃陆宁、博士生武婷为论文共同第一作者。必威betway、药物化员工物学全国重点实验室孙涛教授、张恒博士，美国圣路易斯华盛顿大学Yifan Dai 教授为共同通讯作者。南开老员工命科学学院赵强教授、徐志鑫博士在电子顺磁共振实验中提供了技术支持。

　　论文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00661-1